Zelluläre Schaltkreise steuern, wie DNA-Schäden repariert werden, und beeinflussen so das Krankheitsrisiko im Alter

Neue Erkenntnisse zeigen, dass die Mitochondrien, die unsere Zellen mit Energie versorgen, auch die Fähigkeit eines DNA-Reparaturproteins kontrollieren, den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) zu unterdrücken, der dazu führt, dass zombieähnliche Zellen entzündungsfördernde Moleküle ausscheiden, die zu chronischen Entzündungen im Körper beitragen können. Bei Menschen und anderen mehrzelligen Organismen vermehren sich Zellen. Dieses entscheidende Merkmal ermöglicht es Embryonen, bis ins Erwachsenenalter zu wachsen, und ermöglicht die Heilung der vielen Beulen, Prellungen und Schürfwunden auf dem Weg dorthin.

Wie chronische Entzündungen durch zombieähnliche Zellen, die sich mit dem Alter ansammeln, verhindert werden können

Bestimmte Faktoren können dazu führen, dass Zellen diese Eigenschaft aufgeben und in einen zombieähnlichen Zustand übergehen, der als Seneszenz bekannt ist. In diesem Zustand bleiben die Zellen bestehen, teilen sich aber nicht mehr, um neue Zellen zu bilden. Unser Körper kann diese seneszenten Zellen, die sich mit zunehmendem Alter anhäufen, entfernen. Je älter wir jedoch werden, desto weniger effizient ist unser Immunsystem dabei.

„Neben der Tatsache, dass sie nicht mehr wachsen und sich vermehren, ist das andere Kennzeichen seneszenter Zellen, dass sie dieses Entzündungsprogramm haben, das sie dazu veranlasst, Entzündungsmoleküle auszuscheiden“, sagte Peter Adams, PhD, Direktor und Professor im Programm für Krebsgenom und Epigenetik am Sanford Burnham Prebys und leitender und mitverantwortlicher Autor der Studie. Zellen, die dieses Entzündungsprogramm „ausführen“, weisen den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) auf. Zu viele Zellen mit SASP, die Entzündungsmoleküle absondern, können zu chronischen Entzündungen im Körper beitragen. Diese allgegenwärtige Entzündung – auch „Inflammaging“ genannt – wird mit vielen altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht. Wissenschaftler des Sanford Burnham Prebys und Kollegen aus dem ganzen Land veröffentlichten in Nature Communications Forschungsergebnisse, die zeigen, dass die Mitochondrien, die unsere Zellen mit Energie versorgen, auch die Fähigkeit eines DNA-Reparaturproteins kontrollieren, SASP zu unterdrücken, was die Entzündungsalterung verringern oder verzögern kann.

Einen gesünderen Alterungsprozess fördern

Das Forschungsteam setzte menschliche Zellen durch Bestrahlung der Seneszenz aus und nutzte diese Zellen dann, um zu zeigen, dass das DNA-Reparaturprotein p53 SASP und eines seiner auslösenden Ereignisse, die Bildung von zytoplasmatischen Chromatinfragmenten (CCF), unterdrückt. Diese Fragmente sind Teile beschädigter DNA, die aus den Zellkernen in das gelartige Zytoplasma gespuckt wurden, das den Raum in der Zelle zwischen der äußeren Membran und dem zentralen Kern einnimmt. Das Vorhandensein von DNA an einer Stelle, an der sie nicht hingehört, kann das Immunsystem auslösen und trägt zu SASP bei.

Die Wissenschaftler bestätigten ihre Ergebnisse an Mäusen, indem sie diese mit einem von Krebsforschern entwickelten Medikament behandelten, um p53 zu aktivieren und so Tumore zu unterdrücken. Bei älteren Mäusen reduzierte das Medikament nicht die Anzahl der seneszenten Zellen, sondern kehrte stattdessen die zelluläre Signatur um, die das altersbedingte SASP kennzeichnet, und stoppte so möglicherweise die entzündliche Belastung, die zu Entzündungsaltern führen kann.

Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass seneszierende Zellen an einer Funktionsstörung der Mitochondrien leiden, die als primäre Energiequelle der Zellen dienen. Gestresste Mitochondrien können dazu führen, dass seneszierende Zellen CCF bilden und die Expression des Gens, das den Bauplan für p53 trägt, dämpfen.„Insgesamt haben wir einen zellulären Kreislauf identifiziert, der in der Lage ist, die DNA-Reparatur und die Genomintegrität zu fördern und gleichzeitig die gefährlichen Entzündungsmerkmale seneszenter Zellen zu unterdrücken, die zu altersbedingten Krankheiten beitragen“, sagte Dr. Karl Miller, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Adams-Labor am Sanford Burnham Prebys und leitender und mitverantwortlicher Autor der Studie. Die Forscher haben auch gezeigt, dass dieser Signalweg durch vorhandene Medikamente in kultivierten Zellen und Mäusen verändert werden kann, sodass es eines Tages möglich sein könnte, eine Behandlung zu entwickeln, die auf p53 abzielt, um gesünderes Altern zu fördern.