Warum manche Patienten nicht gut auf die Behandlung der feuchten Makuladegeneration ansprechen

Eine neue Studie von Forschern des Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins Medicine, erklärt nicht nur, warum sich bei einigen Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration (oder „feuchter“ AMD) die Sehkraft durch die Behandlung nicht verbessert, sondern auch, wie ein experimentelles Medikament zusammen mit bestehenden Behandlungen für feuchte AMD eingesetzt werden könnte, um das Sehvermögen zu erhalten.

Mangelnde Sehverbesserungen bei der feuchten Makuladegeneration

Die feuchte AMD, eine von zwei Arten der AMD, ist eine fortschreitende Augenerkrankung, die durch eine übermäßige Ausbreitung von Blutgefäßen in der Netzhaut verursacht wird, dem lichtempfindlichen Gewebe im Auge, das auch die Sehsignale an das Gehirn weiterleitet. Solche Blutgefäße – verursacht durch eine Überexpression eines Proteins namens VEGF, das zum Wachstum von Blutgefäßen führt – verlieren dann Flüssigkeit oder bluten und schädigen die Netzhaut, was zu Sehverlust führt. Trotz des schweren Sehverlusts, den Menschen mit feuchter AMD oft erleiden, zeigen weniger als die Hälfte der Patienten, die mit monatlichen Augeninjektionen, sogenannten Anti-VEGF-Therapien, behandelt werden, eine wesentliche Verbesserung ihrer Sehkraft. Darüber hinaus verlieren die meisten derjenigen, die von einer verbesserten Sehkraft profitieren, diese Gewinne mit der Zeit.

In dem vollständigen Bericht, der in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, berichtet das von Wilmer geleitete Forscherteam nun, wie solche Anti-VEGF-Therapien tatsächlich zu mangelnden Sehverbesserungen beitragen können, indem sie die Überexpression eines zweiten Proteins auslösen. Das als ANGPTL4 bekannte Protein ähnelt VEGF, da es ebenfalls die Überproduktion abnormaler Blutgefäße in der Netzhaut anregen kann. „Wir haben bereits berichtet, dass ANGPTL4 bei Patienten erhöht war, die nicht gut auf eine Anti-VEGF-Behandlung ansprachen“, sagt Akrit Sodhi, M.D., Ph.D., korrespondierender Autor und außerordentlicher Professor für Augenheilkunde und Branna-und-Irving-Sisenwein-Professor für Augenheilkunde an der Johns Hopkins University School of Medicine und am Wilmer Eye Institute. „In dieser Arbeit konnten wir eine paradoxe Zunahme von ANGPTL4 bei Patienten beobachten, die Anti-VEGF-Injektionen erhielten – die Anti-VEGF-Therapie selbst hat die Expression dieses Proteins aktiviert.“

Das Team verglich die VEGF- und ANGPTL4-Spiegel in der Augenflüssigkeit von 52 Patienten mit feuchter AMD in verschiedenen Stadien der Anti-VEGF-Behandlung. Vor den Anti-VEGF-Injektionen wiesen Patienten mit feuchter AMD hohe ANGPTL4- und VEGF-Proteinspiegel auf. Nach der Behandlung sanken ihre VEGF-Spiegel erwartungsgemäß, doch die ANGPTL4-Spiegel stiegen weiter an, was darauf hindeutet, dass ANGPTL4 nach den Anti-VEGF-Injektionen aktiv blieb und die Behandlungen zu einem Anstieg von ANGPTL4 beitrugen. Eine solche ANGPTL4-Aktivität kann zu einer übermäßigen Ausbreitung der Blutgefäße und zu keiner Verbesserung des Sehvermögens führen. Das Team untersuchte dann Möglichkeiten, die Lücke zwischen Patienten mit erhöhtem ANGPTL4-Spiegel nach Anti-VEGF-Behandlungen zu schließen, indem es das experimentelle Medikament 32-134D an Mäusen mit feuchter AMD testete. Das Medikament senkt den Spiegel eines dritten Proteins, HIF-1, das bekanntermaßen an feuchter AMD und diabetischer Augenerkrankung beteiligt ist, da es die VEGF-Produktion anregt. Die Forscher gingen davon aus, dass der HIF-Inhibitor 32-134D nach einer Anti-VEGF-Behandlung eine ähnliche Wirkung auf ANGPTL4 haben würde, da die ANGPTL4-Produktion ebenfalls durch HIF-1 aktiviert wird.

Anti-VEGF-Therapie für alle Patienten optimieren

Bei Mäusen, die mit 32-134D behandelt wurden, beobachtete das Team eine Abnahme der HIF-1- und VEGF-Spiegel sowie eine Abnahme der ANGPTL4-Spiegel und der Überwucherung von Blutgefäßen. Mäuse, die nur mit Anti-VEGF-Therapien behandelt wurden, bestätigten die Ergebnisse des Teams bei menschlichen Patienten: Die VEGF-Spiegel waren niedriger, doch die ANGPTL4-Spiegel stiegen an, wodurch verhindert wurde, dass Anti-VEGF-Therapien das Wachstum von Blutgefäßen (und den Verlust des Sehvermögens) vollständig verhinderten. Die Forscher stellten außerdem fest, dass die Kombination von 32-134D mit Anti-VEGF-Behandlungen den Anstieg von HIF-1, VEGF und ANGPTL4 verhinderte. Diese Behandlungskombination war wirksamer als jedes Medikament allein und ist vielversprechend für die Behandlung der feuchten AMD.

Diese Arbeit zeigt laut den Forschern einen Weg auf, die Anti-VEGF-Therapie für alle Patienten zu verbessern und möglicherweise einer Untergruppe von Patienten mit feuchter AMD zu helfen, die trotz Behandlung mit der Zeit immer noch an Sehkraft verlieren. Die Forscher hoffen, dass dieses [Projekt] die drei Ziele, die sie im Zusammenhang mit feuchter AMD haben, vorantreiben wird: aktuelle Therapien so wirksam wie möglich zu machen, neue Therapien zu identifizieren, und zu verhindern, dass Menschen überhaupt an feuchter AMD erkranken.