Studie löst das Testosteron-Paradoxon bei Prostatakrebs auf

Bei Prostatakrebs ist kürzlich ein Behandlungsparadoxon zutage getreten: Die Blockierung der Testosteronproduktion stoppt das Tumorwachstum im Frühstadium der Erkrankung, während eine Erhöhung des Hormons das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung verzögern kann. Die Unfähigkeit zu verstehen, wie unterschiedliche Spiegel desselben Hormons unterschiedliche Auswirkungen auf Prostatatumoren haben können, war ein Hindernis für die Entwicklung neuer Therapeutika, die diese Biologie ausnutzen.

Wie Testosteronspiegel und Prostatakrebs zusammenhängen

Eine vom Duke Cancer Institute geleitete Studie, die im Labor von Dr. Donald McDonnell durchgeführt wurde und in Nature Communications erscheint, liefert nun die nötigen Antworten auf dieses Rätsel. Die Forscher fanden heraus, dass Prostatakrebszellen mit einem System ausgestattet sind, das es ihnen ermöglicht, sich zu vermehren, wenn der Testosteronspiegel sehr niedrig ist. Wenn der Hormonspiegel jedoch erhöht wird, um dem in der normalen Prostata vorhandenen Hormonspiegel zu ähneln, differenzieren sich die Krebszellen. „Seit Jahrzehnten besteht das Ziel der endokrinen Therapie bei Prostatakrebs darin, eine absolute Hemmung der Androgenrezeptorfunktion zu erreichen, also des Proteins, das den Testosteronspiegel misst“, so der leitende Forscher Dr. Rachid Safi, Assistenzprofessor in der Abteilung für Pharmakologie und Krebsbiologie an der Duke University School of Medicine. „Es war eine äußerst effektive Strategie, die zu einer erheblichen Verbesserung der Gesamtüberlebensrate führte“, sagte er. Leider entwickeln die meisten Patienten mit fortgeschrittener, metastasierender Erkrankung, die mit Medikamenten zur Hemmung der Androgen-Signalübertragung behandelt werden, eine aggressive Form der Erkrankung, für die es nur begrenzte therapeutische Möglichkeiten gibt.

Durch eine Kombination aus genetischen, biochemischen und chemischen Ansätzen definierte das Forschungsteam jene Mechanismen, die es Prostatakrebszellen ermöglichen, unterschiedliche Testosteronspiegel, das häufigste androgene Hormon, zu erkennen, und darauf unterschiedlich zu reagieren. Es stellte sich als ziemlich einfach heraus. Bei niedrigen Androgenspiegeln wird der Androgenrezeptor dazu angeregt, in der Zelle „allein zu agieren“. Dadurch aktiviert er die Signalwege, die das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen verursachen. Wenn jedoch die Androgene ansteigen, sind die Androgenrezeptoren gezwungen, „als Paar zu agieren“, wodurch eine Form des Rezeptors entsteht, die das Tumorwachstum stoppt.

Die Natur hat ein System entwickelt, bei dem niedrige Hormondosen die Vermehrung von Krebszellen anregen und hohe Dosen eine Differenzierung bewirken und das Wachstum unterdrücken, sodass dasselbe Hormon verschiedene Funktionen erfüllen kann. In den letzten Jahren haben Ärzte damit begonnen, Patienten mit Prostatakrebs im Spätstadium, der auf keine Therapie mehr anspricht, mit einer monatlichen, hochdosierten Testosteron-Injektion im Rahmen einer Technik namens bipolare Androgentherapie (BAT) zu behandeln. Da man nicht versteht, wie diese Intervention funktioniert, konnte sie sich nicht als gängige Therapieform für Prostatakrebspatienten durchsetzen. Diese Studie beschreibt laut den Forschern, wie die BAT und ähnliche Ansätze funktionieren und Ärzten dabei helfen könnten, Patienten auszuwählen, die am ehesten auf diese Intervention ansprechen. Die Wissenschaftler haben bereits neue Medikamente entwickelt, die diesen neuen Mechanismus nutzen, und bringen diese zur Bewertung als Prostatakrebstherapeutika in die Klinik.

Wie lange dauert es, bis sich der Testosteronspiegel nach einer Prostatakrebsbehandlung wieder normalisiert?

Eine Studie unter der Leitung von Forschern des UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center gibt Aufschluss über die Testosteron-Wiederherstellung nach einer Androgenentzugstherapie (ADT) bei Männern, die sich einer Strahlentherapie gegen Prostatakrebs unterziehen, und liefert wichtige Erkenntnisse für die Optimierung der Patientenversorgung. Die Forscher stellten fest, dass der Testosteronspiegel zu Studienbeginn, das Alter und die Dauer der Androgenentzugstherapie wichtige Prädiktoren für die Testosteronwiederherstellung sind. Die Studie, in der Daten aus fünf großen randomisierten kontrollierten Studien mit 1.444 Patienten analysiert wurden, zeigt, dass die Testosteronwiederherstellung von Person zu Person sehr unterschiedlich sein kann. Die Studie führt auch ein Nomogramm ein, ein Vorhersageinstrument, mit dem Ärzte die Genesungszeiten anhand patientenspezifischer Merkmale abschätzen können.

ADT, das häufig in Kombination mit einer Strahlentherapie zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wird, senkt den Testosteronspiegel erheblich, was zu Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Libidoverlust und Stimmungsschwankungen führt, die sich auf die Lebensqualität der Patienten auswirken können. Das Verständnis der Testosteron-Erholung nach ADT ist für die Verbesserung der Behandlungsergebnisse von entscheidender Bedeutung, da es Ärzten ermöglicht, die krebsbekämpfenden Vorteile der Testosteronunterdrückung mit ihren schwächenden Nebenwirkungen in Einklang zu bringen. Diese Studie bietet einen dringend benötigten Rahmen, um Patienten dabei zu helfen, den Zeitrahmen für ihre Genesung zu antizipieren und diese Nebenwirkungen effektiver zu bewältigen. Die Forscher stellten fest, dass die Genesungszeit von der Dauer der ADT-Behandlung beeinflusst wird, wobei ein höheres Alter und niedrigere Testosteron-Ausgangswerte mit einer langsameren Genesung verbunden sind. Sie fanden auch heraus, dass bei Männern, die eine sechsmonatige ADT erhalten, die Aufrechterhaltung niedriger Testosteronwerte über einen Zeitraum von etwa 11 Monaten zu einer verbesserten metastasenfreien Überlebensrate führen kann, was darauf hindeutet, dass eine längere Unterdrückungsperiode selbst bei kürzeren ADT-Therapien von Vorteil sein könnte.

Die Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf die klinische Praxis, insbesondere da neuere Therapien, die eine schnelle Testosteron-Wiederherstellung ermöglichen, zunehmend eingesetzt werden. Für Männer, die sich kürzeren ADT-Therapien unterziehen, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine langsamere Testosteron-Wiederherstellung, wie sie bei herkömmlichen Therapien beobachtet wird, eine bessere Krebskontrolle bieten könnte.