Immuntherapie bei Alzheimer-Krankheit zeigt vielversprechende Ergebnisse in einer Mausstudie

Die Alzheimer-Krankheit beginnt mit einem klebrigen Protein namens Beta-Amyloid, das sich zu Plaques im Gehirn ablagert und eine Kette von Ereignissen in Gang setzt, die zu Hirnschwund und kognitivem Abbau führen. Die neue Generation von Alzheimer-Medikamenten – die ersten, die nachweislich den Krankheitsverlauf verändern – wirken, indem sie Amyloid für die Beseitigung durch die Immunzellen des Gehirns markieren. Wissenschaftler haben gezeigt, dass die Behandlung von Mäusen mit einem Antikörper, der die Interaktion zwischen APOE-Proteinen (weiß), die in Alzheimer-Plaques verstreut sind, und dem LILRB4-Rezeptor auf Mikrogliazellen (violett) blockiert, diese dazu anregt, schädliche Plaques (blau) im Gehirn zu beseitigen.

Immunzellen, die Plaque beseitigen, um Alzheimer entgegenzuwirken

Jetzt haben Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis einen anderen und vielversprechenden Weg gefunden, die schädlichen Plaques zu entfernen: Sie mobilisieren direkt Immunzellen, die sie auffressen. In einer Studie, die in der Zeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, zeigten die Forscher, dass die Aktivierung von Immunzellen, den so genannten Mikroglia, mit einem Antikörper die Amyloid-Plaques im Gehirn reduziert und Verhaltensanomalien bei Mäusen mit Alzheimer-ähnlicher Krankheit mildert.

Der Ansatz könnte über die Alzheimer-Krankheit hinaus Auswirkungen haben. Toxische Klumpen von Gehirnproteinen sind Merkmale vieler neurodegenerativer Erkrankungen, darunter die Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und die Huntington-Krankheit. Ermutigt durch die Studienergebnisse erforschen die Forscher weitere potenzielle Immuntherapien – Medikamente, die das Immunsystem nutzen – um Junk-Proteine aus dem Gehirn zu entfernen, von denen angenommen wird, dass sie andere Krankheiten fördern.

Durch die allgemeine Aktivierung der Mikroglia kann laut dem Hauptautor der Studie, Dr. Marco Colonna, Professor für Pathologie an der Robert Rock Belliveau University, der Antikörper Beta-Amyloid-Plaques in Mäusen entfernen, und er könnte möglicherweise auch andere schädliche Proteine bei weiteren neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Parkinson-Krankheit, beseitigen.

Beseitigung der Plaques bei Mäusen mindert auch die Risikobereitschaft

Mikroglia umgeben die Plaques und bilden eine Barriere, die die Ausbreitung des schädlichen Proteins kontrolliert. Sie können die Plaque-Proteine auch verschlingen und zerstören, aber bei der Alzheimer-Krankheit tun sie das normalerweise nicht. Die Ursache für ihre Passivität könnte in einem Protein namens APOE liegen, das Bestandteil der Amyloid-Plaques ist. Die APOE-Proteine in den Plaques binden an einen Rezeptor – LILRB4 – auf den Mikroglia, die die Plaques umgeben, und inaktivieren sie.

Aus noch unbekannten Gründen fanden die Forscher heraus, dass die Mikroglia, die die Plaques umgeben, bei Mäusen und Menschen mit Alzheimer-Krankheit LILRB4 auf ihrer Zelloberfläche produzieren und positionieren, was ihre Fähigkeit hemmt, die schädliche Plaquebildung nach der Bindung an APOE zu kontrollieren. Der andere Erstautor Jinchao Hou, PhD, jetzt Fakultätsmitglied am Children’s Hospital der Zhejiang University School of Medicine in der Provinz Zhejiang, China, behandelte Mäuse mit Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn mit einem selbst hergestellten Antikörper, der die Bindung von APOE an LILRB4 blockierte. Nach der Zusammenarbeit mit Dr. Yongjian Liu, Professor für Radiologie am Mallinckrodt Institute of Radiology der Universität Washington, um zu bestätigen, dass der Antikörper das Gehirn erreichte, stellten die Forscher fest, dass aktivierte Mikroglia in der Lage waren, die Amyloid-Beta-Plaques zu verschlingen und zu entfernen.

Die Beseitigung der Beta- Amyloid-Plaques bei Mäusen mindert auch die Risikobereitschaft. Menschen mit Alzheimer können sich nicht mehr an frühere Erfahrungen erinnern, um ihre Entscheidungen zu treffen. Sie können ein riskantes Verhalten an den Tag legen, was sie anfällig dafür macht, Opfer von Betrug oder finanziellem Missbrauch zu werden. Die Behandlung von Mäusen mit einem Antikörper zur Beseitigung der Plaques zeigte eine vielversprechende Veränderung des Verhaltens.

Nachdem sich Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn gebildet haben, verheddert sich ein anderes Gehirnprotein – Tau – in den Neuronen. In diesem zweiten Stadium der Krankheit sterben Neuronen ab und es kommt zu kognitiven Symptomen. Bei AD-Patienten in diesem späteren Stadium wurden hohe Werte von LILRB4 und APOE beobachtet. Es ist möglich, dass die Blockierung der Interaktion zwischen den Proteinen und die Aktivierung der Mikroglia die späteren Stadien der Krankheit verändern könnte. In künftigen Studien werden die Forscher den Antikörper an Mäusen mit Tau-Verwirrungen testen.

Entwicklung anderer Immuntherapien

Medikamente, die direkt gegen Amyloid-Plaques gerichtet sind, können eine potenziell schwerwiegende Nebenwirkung haben. Bei Alzheimer-Patienten lagern sich Amyloid-Proteine an den Wänden der Arterien im Gehirn sowie an anderen Teilen des Gehirngewebes ab. Die Entfernung von Plaques aus den Blutgefäßen des Gehirns kann zu Schwellungen und Blutungen führen, eine Nebenwirkung, die als ARIA bekannt ist. Diese Nebenwirkung tritt bei einigen Patienten auf, die Lecanemab erhalten, ein von der Food and Drug Administration zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassenes Medikament.

Die Mäuse, die in dieser Studie verwendet wurden, hatten keine Amyloid-Plaques an den Blutgefäßen, so dass die Forscher nicht beurteilen konnten, was passiert, wenn die Plaques an den Blutgefäßen entfernt werden. Sie arbeiten mit einem anderen Mausmodell – einem Modell, das Plaques an den Hirnarterien aufweist – um herauszufinden, ob dieser neue Ansatz auch ein Risiko für ARIA birgt. Lecanemab, der erste therapeutische Antikörper, der den Krankheitsverlauf verändern konnte, bestätigte die Bedeutung des Amyloid-Beta-Proteins für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit. Und es eröffnete neue Möglichkeiten für die Entwicklung anderer Immuntherapien, die andere Methoden zur Entfernung schädlicher Proteine aus dem Gehirn verwenden.