Forschungen revitalisieren das alternde Immunsystem und verbessern die Impfreaktion

Bei älteren Menschen können neu eingeschleppte Krankheitserreger erschreckend schnell die Oberhand gewinnen. Leider ist die Impfung in dieser Altersgruppe jedoch nicht so wirksam wie bei jüngeren Menschen. Nun liefert eine von Stanford Medicine und den Rocky Mountain Laboratories des National Institute of Health durchgeführte Studie an Mäusen verlockende Beweise dafür, dass es eines Tages möglich sein könnte, das Immunsystem älterer Menschen mit einer einmaligen Behandlung zu stärken, die die Zusammensetzung einer Art von Immunsystem moduliert. Ross und Lara Myers, PhD, wissenschaftliche Mitarbeiterin bei Rocky Mountain Laboratories, sind die Hauptautoren der Studie, die in Nature veröffentlicht wird. Irving Weissman, MD, Professor für Pathologie und Entwicklungsbiologie, und Kim Hasenkrug, PhD, Leiterin der Abteilung für Retrovirale Immunologie der Rocky Mountain Laboratories, sind die leitenden Autoren der Forschung.

Eine Verschiebung im Immunsystem führt dazu, dass ältere Menschen weniger gut auf Impfungen ansprechen

Bei den Zielzellen handelt es sich um eine Untergruppe der sogenannten hämatopoetischen Stammzellen (HSC). HSCs sind die Urväter des Immunsystems und bilden den Ursprung aller anderen Arten von Blut- und Immunzellen, einschließlich B- und T-Zellen, die zusammenfassend als Lymphozyten bezeichnet werden. Mit zunehmendem Alter beginnen unsere HSCs, die Produktion anderer Immunzellen, sogenannter myeloischer Zellen, gegenüber Lymphozyten zu begünstigen. Diese Verschiebung beeinträchtigt unsere Fähigkeit, vollständig auf neue virale oder bakterielle Bedrohungen zu reagieren, und macht unsere Reaktion auf Impfungen viel weniger robust als die jüngerer Menschen.

Ältere Menschen bilden einfach nicht viele neue B- und T-Zell-Lymphozyten. Zu Beginn der COVID-19-Pandemie wurde schnell klar, dass ältere Menschen in größerer Zahl als jüngere Menschen sterben. Dieser Trend setzte sich auch nach der Verfügbarkeit von Impfungen fort. Wenn wir das alternde menschliche Immunsystem wiederbeleben können, wie wir es bei Mäusen getan haben, könnte dies lebensrettend sein, wenn der nächste globale Krankheitserreger auftritt.

Wie das Immunsystem funktioniert

Weissman war der erste, der Ende der 1980er Jahre HSCs in Mäusen und Menschen isolierte. Seitdem haben er und seine Kollegen die molekularen Details dieser Zellen untersucht und dabei akribisch die komplizierten Beziehungen zwischen den zahlreichen Zelltypen, die in ihrem Kielwasser entstehen, nachgezeichnet. Einige dieser Nachkommen bilden das sogenannte adaptive Immunsystem: hochspezialisierte B- und T-Lymphozyten, die jeweils nur eine bestimmte dreidimensionale Struktur erkennen – vielleicht ein spitzes Stück hier oder ein verräterischer knorriger Klumpen dort –, die ein eindringendes Virus verrät oder Bakterien. Wie ausgebildete Attentäter produzieren B-Lymphozyten, sobald sie ihr Ziel erkennen, Antikörper, die sich an den verräterischen Strukturen festsetzen und infizierte oder fremde Zellen zur Zerstörung anvisieren, während verschiedene Subtypen von T-Lymphozyten entweder infizierte Zellen zerstören oder lautstark andere Immunzellen herbeirufen um den Feind zu erledigen.

Die Spezifität der B- und T-Lymphozyten ermöglicht dem Immunsystem ein Gedächtnis. Sobald Sie einem bestimmten Eindringling ausgesetzt waren, reagiert der Körper schnell und entschlossen, wenn derselbe Erreger erneut gesehen wird. Dies ist das Grundkonzept der Impfung: eine erste Reaktion auf eine harmlose Nachahmung eines gefährlichen Bakteriums oder Virus auszulösen. Als Reaktion darauf erzeugen die Lymphozyten, die den Eindringling erkennen, nicht nur Zellen, die die Infektion beseitigen, sondern auch langlebige B- und T-Gedächtniszellen, die in manchen Fällen ein Leben lang bestehen können. Somit ist das System vorbereitet, wenn die Bedrohung real wird.

Ein weiterer wichtiger Teil unseres Immunsystems ist die angeborene Immunität, die weitaus weniger differenzierend ist. Im Blut wird es von einer Zellklasse namens myeloischen Zellen betrieben. Wie Hausmeister in der Schule durchkämmen diese Zellen den Körper und verschlingen alle unbekannten Zellen oder Abfallstücke. Sie lösen auch Entzündungsreaktionen aus, die andere Zellen und Chemikalien an infizierte Stellen rekrutieren. Entzündungen helfen dem Körper, sich vor Eindringlingen zu schützen. Sie können jedoch ein großes Problem darstellen, wenn sie unangemessen oder übermäßig enthusiastisch ausgelöst werden, und das Altern wird beim Menschen mit chronischen Entzündungen in Verbindung gebracht.

Zurück zu einem jüngeren Immunsystem

Ross und Weissman wussten aus früheren Untersuchungen, dass im Laufe des Alterns die Anzahl der HSCs, die ein ausgewogenes Verhältnis von Lymphozyten und myeloischen Zellen bilden, abnimmt, während die Anzahl derjenigen, die myeloisch beeinflusst sind, zunimmt. Dies begünstigt die Produktion myeloischer Zellen. Zu Beginn der Menschheitsgeschichte, als die Menschen ihren Geburtsort selten verließen und ein kürzeres Leben führten, hatte dieser allmähliche Wandel wahrscheinlich keine Konsequenzen (vielleicht war er sogar günstig), da die Menschen wahrscheinlich schon im jungen Erwachsenenalter mit allen sie umgebenden Krankheitserregern in Berührung kamen und durch ihr Gedächtnis geschützt waren Lymphozyten. Aber jetzt ist es eindeutig nachteilig.

Die Forscher fragten sich, ob sie das Gleichgewicht wieder in Richtung eines jüngeren Immunsystems lenken könnten, indem sie myeloische HSCs abbauen und sie durch ausgeglichenere HSCs ersetzen könnten. Ihre Vermutung war richtig. Mäuse im Alter zwischen 18 und 24 Monaten (in der Welt der Mäuse schwankend), die mit einem Antikörper behandelt wurden, der auf die Zerstörung der myeloischen HSCs abzielte, hatten mehr ausgeglichene HSCs – und mehr neue, naive B- und T-Lymphozyten – als ihre unbehandelten Gleichaltrige sogar mehrere Wochen später. Diese neuen, naiven Lymphozyten bieten eine bessere Immunabwehr gegen neuartige Infektionen, wie sie Menschen zunehmend erleben, je globaler unsere Welt wird. Ohne diese Erneuerung würden diese neuen Infektionserreger vom bestehenden Pool an Gedächtnislymphozyten nicht erkannt. Die Behandlung reduzierte auch einige negative Folgen wie Entzündungen, die entstehen können, wenn das Immunsystem eines älteren Menschen mit einem neuen Krankheitserreger zu kämpfen hat.

Technik zur Wiederbelebung alternder menschlicher Immunsysteme

Die Forscher sahen nicht nur eine Verschiebung hin zu Zellen, die an der adaptiven Immunität beteiligt sind, sondern beobachteten auch eine Dämpfung der Konzentration von Entzündungsproteinen bei den behandelten Tieren. Sie waren überrascht, dass eine einzelne Behandlung eine so langanhaltende Wirkung hatte. Der Unterschied zwischen den behandelten und unbehandelten Tieren blieb auch zwei Monate später dramatisch.

Als die behandelten Tiere acht Wochen später gegen ein Virus geimpft wurden, mit dem sie noch nie zuvor in Berührung gekommen waren, reagierte ihr Immunsystem stärker als das unbehandelter Tiere, und sie waren deutlich besser in der Lage, einer Infektion durch dieses Virus zu widerstehen. Alle Merkmale eines alternden Immunsystems – funktionelle Marker auf den Zellen, die Prävalenz entzündlicher Proteine, die Reaktion auf Impfungen und die Fähigkeit, einer tödlichen Infektion zu widerstehen – wurden durch diese einzige Behandlungsmethode, die nur auf einen Zelltyp abzielte, beeinflusst. Schließlich zeigten die Forscher, dass myeloische HSCs von Mäusen und Menschen so ähnlich sind, dass es eines Tages möglich sein könnte, eine ähnliche Technik zur Revitalisierung alternder menschlicher Immunsysteme zu verwenden, wodurch eine Person möglicherweise weniger anfällig für neuartige Infektionen wird und ihre Reaktion auf Impfungen verbessert wird .

Die Studie hat auch interessante Implikationen für die Stammzellbiologie und die Art und Weise, wie HSCs für ihre Langlebigkeit und Funktion während unseres gesamten Lebens auf biologische Nischen oder bestimmte Zellumgebungen angewiesen sind. Die meisten Leute in der Immunologie haben geglaubt, dass man diese Art von gewebespezifischen Stammzellen mit zunehmendem Alter verliert. Dies ist laut den Forschern falsch. Die Probleme entstehen, wenn man anfängt, einen HSC-Typ gegenüber einem anderen zu bevorzugen. Und sie konnten an Mäusen zeigen, dass dies umgekehrt werden kann. Dieser Befund verändert unsere Einstellung zu Stammzellen in jedem Alterungsstadium.