Wie Luftverschmutzung und Rauch von Waldbränden zu Gedächtnisverlust bei Alzheimer beitragen können

Luftverschmutzung trägt jedes Jahr zu fast 7 Millionen vorzeitigen Todesfällen bei, und ihre Auswirkungen gehen weit über die Lunge hinaus. Das Einatmen von Rauch bei Waldbränden oder von durch den Autoverkehr verursachtem Smog in Städten erhöht nicht nur das Risiko von Asthma und Herzerkrankungen, sondern kann auch zu so unterschiedlichen Gehirnerkrankungen wie Alzheimer und Autismus beitragen. Wissenschaftler von Scripps Research haben herausgefunden, wie eine chemische Veränderung im Gehirn – die durch Entzündungen und Alterungsprozesse sowie durch Giftstoffe in der Luftverschmutzung, Pestizide, Rauch von Waldbränden und verarbeitetem Fleisch ausgelöst werden kann – die normale Funktion der Gehirnzellen stört.

Diese als S-Nitrosylierung bekannte chemische Veränderung hindert Gehirnzellen daran, neue Verbindungen herzustellen, und führt letztendlich zum Zelltod, wie das Team herausfand. Die Studie, die am 27. Februar 2025 in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, zeigte, dass die Blockierung der S-Nitrosylierung in einem Schlüsselprotein des Gehirns die Anzeichen von Gedächtnisverlust in Alzheimer-Mausmodellen und in Nervenzellen, die aus menschlichen Stammzellen hergestellt wurden, teilweise rückgängig machte.

Luftverschmutzung und die Auswirkungen auf das Gehirn

„Wir haben die molekularen Details darüber aufgedeckt, wie Schadstoffe zu Gedächtnisverlust und neurodegenerativen Erkrankungen beitragen können“, sagt der leitende Autor und Professor Dr. med. Dr. phil. Stuart Lipton, Inhaber des Step Family Foundation Endowed Chair am Scripps Research und klinischer Neurologe in La Jolla, Kalifornien. „Dies könnte letztlich zu neuen Medikamenten führen, die diese Effekte blockieren, um die Alzheimer-Krankheit besser behandeln zu können.“

Vor mehr als zwei Jahrzehnten entdeckte Lipton erstmals die S-Nitrosylierung, einen chemischen Prozess, bei dem ein mit Stickstoffmonoxid (NO) verwandtes Molekül an Schwefelatome (S) in Proteinen bindet (wodurch „SNO“ entsteht), deren Funktion verändert und im Gehirn einen von Lipton als „SNO-STORM“ bezeichneten Zustand auslöst. Stickstoffmonoxid kommt im Körper auf natürliche Weise vor und wird als Reaktion auf elektrische Stimulation oder Entzündungen produziert – es bildet sich jedoch auch im Übermaß als Reaktion auf kleine Partikel und nitratverwandte Verbindungen (bezeichnet als PM2,5/NOx), die im Klimawandel und in der durch Autos verursachten Luftverschmutzung, durch Rauch bei Waldbränden, Pestizide und verarbeitetes Fleisch vorhanden sind oder durch diese ausgelöst werden. Die Forschungsgruppe von Lipton und Kollegen haben bereits früher nachgewiesen, dass anomale S-Nitrosylierungsreaktionen zu einigen Formen von Krebs, Autismus, Alzheimer, Parkinson und anderen Erkrankungen beitragen.

Hohe Konzentrationen von S-nitrosyliertem CRTC1 in Alzheimer-Mausmodellen

In der neuen Studie untersuchte die Gruppe um Lipton die Auswirkungen der S-Nitrosylierung auf das Protein CRTC1, das bei der Regulierung von Genen hilft, die für die Bildung und Aufrechterhaltung von Verbindungen zwischen Gehirnzellen von entscheidender Bedeutung sind, ein wesentlicher Prozess für das Lernen und das Langzeitgedächtnis. Anhand von kultivierten Gehirnzellen von Mäusen und Menschen bestätigten die Forscher zunächst, dass überschüssiges Stickstoffmonoxid zur S-Nitrosylierung von CRTC1 führt. Anschließend stellten sie fest, dass diese chemische Modifizierung die Bindung von CRTC1 an ein weiteres wichtiges Regulierungsprotein des Gehirns, CREB, verhinderte. Infolgedessen konnten andere Gene, die für die Bildung von Verbindungen zwischen Neuronen notwendig sind, nicht stimuliert werden. Dies ist ein Weg, der sich auf das Gedächtnis auswirkt und direkt mit der menschlichen Alzheimer-Krankheit in Verbindung steht.

Tatsächlich beobachtete das Team in einem frühen Stadium der Krankheit in Alzheimer-Mausmodellen und in menschlichen Neuronen, die aus Stammzellen von Alzheimer-Patienten gewonnen wurden, hohe Konzentrationen von S-nitrosyliertem CRTC1, was die Annahme weiter stützt, dass die chemische Veränderung eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Krankheitssymptomen spielt. Als Nächstes entwickelte das Forschungsteam eine genetisch veränderte Version von CRTC1, die nicht mehr S-nitrosyliert werden konnte, da dem Protein nun die schwefelhaltige Aminosäure (Cystein) fehlte, die für die chemische Reaktion erforderlich ist. In einer Petrischale verhinderte die Einführung dieser modifizierten Version von CRTC1 in menschliche Nervenzellen, die aus Stammzellen von Alzheimer-Patienten gewonnen wurden, Anzeichen der Krankheit, darunter das Absterben von Nervenzellverbindungen und eine verminderte Überlebensrate von Nervenzellen. In Alzheimer-Mausmodellen stellte das neu entwickelte CRTC1 die Aktivierung von Genen wieder her, die für die Gedächtnisbildung und die synaptische Plastizität – die Fähigkeit des Gehirns, Verbindungen zwischen Neuronen zu stärken – erforderlich sind.

Entwicklung neuer Medikamente

Die Forscher konnten die molekularen Signalwege, die an der Bildung neuer Erinnerungen beteiligt sind, fast vollständig retten. Dies deute darauf hin, dass es sich hierbei um ein medikamentös beeinflussbares Ziel handelt, das bei der Behandlung von Alzheimer und möglicherweise auch anderen neurologischen Erkrankungen einen echten Unterschied machen könnte. Da Umweltgifte, darunter auch Abgase von Kraftfahrzeugen und Rauch von Waldbränden, zu erhöhten NO-Werten im Gehirn führen können, stützt die neue Studie die Hypothese, dass diese Giftstoffe die Gehirnalterung und Alzheimer durch S-Nitrosylierung beschleunigen können.

Die Prävention der S-Nitrosylierung von CRTC1 könnte ein gangbarer Weg sein, um diese Art von Alzheimer-bedingten Hirnschäden zu verlangsamen oder zu verhindern. Die Ergebnisse könnten laut den Forschern auch erklären, warum das Alzheimer-Risiko mit zunehmendem Alter steigt. Selbst ohne Belastung durch Umweltgifte führt das Altern zu einer erhöhten Entzündungs- und Stickoxid-Produktion, während die antioxidative Abwehr des Körpers schwächer wird, wodurch Proteine anfälliger für schädliche S-Nitrosylierungsreaktionen werden. Die Forschungsgruppe von Lipton arbeitet nun an der Entwicklung von Medikamenten, die bestimmte S-Nitrosylierungsreaktionen selektiv blockieren können, einschließlich jener, die CRTC1 beeinflussen.