Genetische Verbindung zwischen Alzheimer und Herzkrankheiten

Forscher des Zentrums für Präzisionsmedizin der Edith Cowan University (ECU) haben eine signifikante genetische Verbindung zwischen der Alzheimer-Krankheit (AD) und mehreren mit der koronaren Herzkrankheit (KHK) zusammenhängenden Störungen und Lipidklassen aufgedeckt, was Möglichkeiten zur Verbesserung der gesundheitlichen Ergebnisse bei zwei der häufigsten Todesursachen in Australien bietet. Die neue Studie hat ergeben, dass mehrere mit Herzerkrankungen zusammenhängende Faktoren wie Angina pectoris, Arteriosklerose, ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt und koronare Herzkrankheit sowie Lipide wie Cholesterin, Triglyceride und Lipoproteine hoher und niedriger Dichte (HDL und LDL) ähnliche biologische Ursachen wie die Alzheimer-Krankheit haben könnten.

Koronare Herzkrankheiten mit kognitiven Beeinträchtigungen und Demenz-Risiko verbunden

Das bedeutet, dass einige der gleichen Gene bei diesen Erkrankungen eine Rolle spielten oder mit ihnen in Verbindung stehen. „Es gibt zahlreiche Belege aus Beobachtungsstudien und anderen Studien, die einen Zusammenhang zwischen diesen Erkrankungen belegen, jedoch sind die komplexen biologischen Mechanismen der Alzheimer-Krankheit kaum verstanden, und ihr Zusammenhang mit Lipiden und KHK-Merkmalen ist nach wie vor ungeklärt“, so die leitende Forscherin und Doktorandin am Centre for Precision Health, Artika Kirby.
Die Studie verwendete einen genetischen Ansatz, um die komplexen Zusammenhänge dieser komorbiden Erkrankungen zu untersuchen, und lieferte neue Erkenntnisse über ihre gemeinsamen biologischen Grundlagen.

Laut Professor Simon Laws, Direktor des Centre for Precision Health und Co-Betreuer der Studie trägt die Nutzung fortschrittlicher statistischer Genetikansätze durch das Centre for Precision Health wesentlich zu unserem Verständnis der Zusammenhänge zwischen vielen der wichtigsten Gesundheitsprobleme von heute bei – diese Studie unterstreiche die Stärke dieses Ansatzes. Demenz, deren Hauptursache die Alzheimer-Krankheit ist, und koronare Herzkrankheiten sind die beiden häufigsten Todesursachen bei Australiern. Forscher sagen, dass es mehr geben könnte, was diese Erkrankungen verbindet, als nur ihre Verbindung mit schlechten Gesundheitsergebnissen. Es gibt zunehmend Belege dafür, dass koronare Herzkrankheiten mit kognitiven Beeinträchtigungen und dem Risiko von Demenz in Verbindung stehen. Untersuchungen deuten darauf hin, dass bei Personen mit koronaren Herzkrankheiten nach der Diagnose ein beschleunigter kognitiver Verfall eintritt, und dass koronare Herzkranke ein um 26% höheres relatives Risiko für Demenz haben. Die Art der Beziehung und die zugrunde liegenden Mechanismen für den Zusammenhang zwischen KHK und AD und kognitiver Beeinträchtigung sind jedoch nach wie vor unklar. Der Zusammenhang zwischen KHK und AD kann teilweise auf gemeinsame Risikofaktoren wie Dyslipidämie und Entzündungen zurückzuführen sein. Fettstoffwechselstörungen und KHK haben erhebliche Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und gelten als wesentlicher Risikofaktor für AD, ebenso wie ein Zusammenhang zwischen KHK und AD berichtet wurde.

Es besteht auch die Möglichkeit, dass all diese Faktoren eine gemeinsame genetische Veranlagung haben. Durch die Anwendung genetischer Ansätze, um ein tieferes Verständnis der Beziehung zwischen Alzheimer und koronarer Herzkrankheit – den beiden häufigsten Todesursachen in Australien – zu erlangen, haben die Forscher neue Erkenntnisse über die zugrunde liegenden Mechanismen gewonnen, die diese Erkrankungen miteinander verbinden. Diese Erkenntnisse könnten zu Verbesserungen in der Patientenversorgung und bei den Behandlungsergebnissen für diese beiden führenden Gesundheitsprobleme führen – nicht nur in Australien, sondern weltweit.

17 Gene an der koronaren Herzkrankheit beteiligt

Aber wie entstehen koronare Herzkrankheiten? Mithilfe eines fortschrittlichen Tools für künstliche Intelligenz haben Forscher der Icahn School of Medicine am Mount Sinai seltene Kodierungsvarianten in 17 Genen identifiziert, die Aufschluss über die molekulare Grundlage der koronaren Herzkrankheit (KHK) geben, der weltweit führenden Ursache für Morbidität und Mortalität. Die Entdeckungen, die in Nature Genetics detailliert beschrieben werden, zeigen genetische Faktoren auf, die sich auf Herzkrankheiten auswirken, und neue Wege für gezielte Behandlungen und personalisierte Ansätze in der kardiovaskulären Versorgung eröffnen.

Die Forscher verwendeten einen in silico, d. h. computergestützten Score für koronare Herzkrankheiten (ISCAD), der die koronare Herzkrankheit ganzheitlich abbildet, wie in einem früheren Artikel des Teams in The Lancet beschrieben. Der ISCAD-Score berücksichtigt Hunderte verschiedener klinischer Merkmale aus der elektronischen Gesundheitsakte, darunter Vitalparameter, Labortestergebnisse, Medikamente, Symptome und Diagnosen. Um den Score zu erstellen, trainierten sie in dieser umfassenden Metaanalyse maschinelle Lernmodelle auf den elektronischen Gesundheitsakten von 604.914 Personen aus der UK Biobank, dem All of Us Research Program und der BioMe Biobank. Der Score wurde dann auf eine Assoziation mit seltenen und sehr seltenen Kodierungsvarianten getestet, die in den Exomsequenzen dieser Personen gefunden wurden. Darüber hinaus führte das Forschungsteam weitere Untersuchungen zu den entdeckten Genen durch, um ihre Rolle bei kausalen CAD-Risikofaktoren, klinischen Manifestationen von CAD und ihre Verbindungen mit dem CAD-Status in traditionellen groß angelegten genomweiten Assoziationsstudien zu untersuchen, neben anderen Faktoren.

„Unsere Ergebnisse helfen uns zu verstehen, wie diese 17 Gene an der koronaren Herzkrankheit beteiligt sind. Von einigen dieser Gene ist bereits bekannt, dass sie die Entwicklung von Herzerkrankungen beeinflussen, während andere noch nie damit in Verbindung gebracht wurden“, sagt Ron Do, PhD, leitender Studienautor und Charles Bronfman Professor für Personalisierte Medizin am Icahn Mount Sinai. Die Studie zeigt, wie maschinelle Lernwerkzeuge genetische Erkenntnisse aufdecken können, die bei herkömmlichen Methoden beim Vergleich von Fällen und Kontrollen möglicherweise übersehen werden. Dies könnte zu neuen Möglichkeiten führen, biologische Mechanismen von Herzerkrankungen oder Gen-Targets für die Behandlung zu identifizieren.

Behandlungsergebnisse für Patienten verbessern

Da sie nur bei einem kleinen Prozentsatz der Menschen auftreten, können seltene kodierende Varianten einen erheblichen Einfluss auf das Krankheitsrisiko oder die Anfälligkeit haben, wenn sie vorhanden sind. Daher ist die Untersuchung dieser Varianten für das Verständnis der genetischen Grundlagen von Krankheiten unerlässlich und kann Aufschluss über therapeutische Ziele geben. Die Studie wurde durch die Herausforderungen vorangetrieben, die sich in den letzten zehn Jahren bei der Identifizierung seltener kodierender Varianten im Zusammenhang mit KHK mit herkömmlichen Methoden stellten, die auf diagnostizierten Fällen und Kontrollen beruhen. Die Grenzen der Diagnosecodes bei der Erfassung der Komplexität von KHK veranlassten die Forscher, neue Untersuchungswege zu beschreiten.

Als Nächstes planen die Forscher, die Rolle der identifizierten Gene in der CAD-Biologie weiter zu untersuchen, und potenzielle Anwendungen des maschinellen Lernens in der genetischen Untersuchung anderer komplexer Krankheiten zu erforschen. Dies ist Teil ihrer laufenden Bemühungen, das Verständnis von Krankheitsmechanismen zu fördern, neue Behandlungsmethoden zu entdecken und die Behandlungsergebnisse für Patienten zu verbessern.