Können Leberschäden durch Stress und Alterung umgekehrt werden?

Die Leber ist zwar eines der widerstandsfähigsten Organe des Körpers, aber sie ist dennoch anfällig für die Folgen von Stress und Alterung, die zu Krankheiten, schweren Vernarbungen und Versagen führen können. Ein Forscherteam könnte nun einen Weg gefunden haben, die Zeit zurückzudrehen und die Leber wiederherzustellen. In Experimenten mit Mäusen und menschlichem Lebergewebe fand ein Forschungsteam von Duke Health heraus, wie der Alterungsprozess bestimmte Leberzellen zum Absterben bringt. Anschließend konnten die Forscher diesen Prozess bei den Tieren mit einem Prüfpräparat umkehren. Das Ergebnis, das in der Zeitschrift Nature Aging veröffentlicht wurde, ist vielversprechend für die Millionen von Menschen, die einen gewissen Grad an Leberschäden aufweisen – Lebern, die aufgrund der metabolischen Belastungen durch hohen Cholesterinspiegel, Fettleibigkeit, Diabetes oder andere Faktoren im Wesentlichen alt sind.

Genetische Signatur für alte Leberorgane charakteristisch

Laut der Hauptautorin Anna Mae Diehl, M.D., Florence McAlister Distinguished Professor of Medicine an der Duke University School of Medicine, zeigt die Studie, dass die Alterung zumindest teilweise umkehrbar ist. Diehl und ihre Kollegen wollten verstehen, wie sich eine nichtalkoholische Lebererkrankung zu einer schweren Erkrankung namens Zirrhose entwickelt, bei der die Vernarbung zu Organversagen führen kann. Das Altern ist ein wichtiger Risikofaktor für eine Zirrhose bei Menschen, bei denen eine nicht-alkoholische Lebererkrankung diagnostiziert wurde, die auch als metabolische Funktionsstörung-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) bezeichnet wird. Weltweit ist einer von drei Erwachsenen von dieser Krankheit betroffen.

Bei der Untersuchung der Lebern von Mäusen identifizierten die Forscher eine genetische Signatur, die für alte Leberorgane charakteristisch ist. Im Vergleich zu jungen Lebern wiesen die alten Organe eine Fülle von Genen auf, die aktiviert wurden, um die Degeneration von Hepatozyten, den wichtigsten Funktionszellen der Leber, zu verursachen. Die Forscher fanden heraus, dass das Altern eine Art von programmiertem Zelltod in Hepatozyten fördert, der Ferroptose genannt wird und von Eisen abhängig ist. Stoffwechselstressoren verstärken dieses Todesprogramm und erhöhen die Leberschädigung.

Bestimmtes Medikament kann die Leber verjüngen

Mit ihrer genetischen Signatur alter Leberorgane analysierten die Forscher menschliches Lebergewebe und stellten fest, dass die Lebern von Menschen, bei denen Fettleibigkeit und MASLD diagnostiziert wurden, diese Signatur trugen, und zwar umso stärker, je schlimmer ihre Krankheit war. Wichtig ist, dass Schlüsselgene in den Lebern von Menschen mit MASLD stark aktiviert waren, um den Zelltod durch Ferroptose zu fördern. Dies gab den Forschern ein definitives Ziel vor.

Die Forscher wendeten sich wieder den Mäusen zu und fütterten junge und alte Mäuse mit einem Futter, das bei ihnen die Entwicklung von MASDL auslöste. Dann verabreichten sie der Hälfte der Tiere ein Placebo und der anderen Hälfte ein Medikament namens Ferrostatin-1, das den Zelltodweg hemmt.

Bei der Analyse nach der Behandlung sahen die Lebern der Tiere, denen Ferrostatin-1 verabreicht worden war, biologisch wie junge, gesunde Lebern aus – sogar bei den alten Tieren, die die krankheitsauslösende Diät erhalten hatten. Laut Diehl untersuchte das Team auch, wie sich der Ferroptose-Prozess in der Leber auf die Funktion anderer Organe auswirkt, die beim Fortschreiten von MASLD häufig geschädigt werden. Die genetische Signatur war in der Lage, zwischen kranken und gesunden Herzen, Nieren und Bauchspeicheldrüsen zu unterscheiden, was darauf hindeutet, dass geschädigte Lebern den ferroptotischen Stress in anderen Geweben verstärken. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass das Altern die nichtalkoholische Lebererkrankung verschlimmert, indem es ferroptotischen Stress erzeugt, und indem dieser Einfluss verringert wird, können die Schäden rückgängig gemacht werden.